Ir a inicio de: Elementos

Buscar en Elementos:

Elementos No. 87, Vol. 19, Julio-Abril, 2012, Página 61

Papel de TMC1 y TMC2 en la mecanotransducción en el vestíbulo y la cóclea

 
Catalina
Valdés Baizabal           Descargar versión PDF

La mecanotransducción es un proceso fundamental en el sistema auditivo y vestibular que consiste en convertir los estímulos mecánicos del sonido, la atracción gravitatoria y los movimientos de la cabeza en señales eléctricas y es mediado por las células ciliadas de dichos sistemas. Este proceso inicia con la apertura de canales catiónicos que se encuentran cerca de las puntas de los estereocilios (cilios) de las células sensoriales del oído interno (células ciliadas). Uno de los problemas que ha permanecido sin solución hasta nuestros días es el de definir los mecanismos moleculares que permiten a las células ciliadas convertir los estímulos mecánicos en cambios de su potencial eléctrico.
    Recientemente se propuso que en el proceso de mecanotransducción participan las proteínas TMC1
TMC2 (denominadas así por sus siglas en inglés: Transmembrane Channel Like 1, 2). El RNAm de TMC1 se expresa en células ciliadas de los sistemas auditivo y vestibular, y los genes que codifican para la expresión de tales proteínas son Tmc1 y Tmc2. Respecto a la localización de las proteínas TMC, al marcarse con proteína fluorescente verde se observa que en el oído interno estas proteínas se localizan en las células sensoriales (células ciliadas) tanto de la cóclea como del sistema vestibular, cerca de la punta de los estereocilios de dichas células.
    Su papel en la mecanotransducción se determinó por varios hallazgos. Por ejemplo, las mutaciones en los genes que codifican para los 
TMC1 causan pérdida de la audición sin disfunción vestibular en ratones y humanos, lo cual apunta a una participación principal de TMC1 en audición y de TMC2 predominantemente en funciones vestibulares pues, además, se sabe que la expresión de Tmc2 es transitoria en células ciliadas de la cóclea (unos días después de nacer) y es persistente en células ciliadas vestibulares. Experimentalmente se encontró que los ratones con deleción de Tmc1 son sordos y los que tienen deleción de Tmc2 son fenotípicamente normales. A su vez, los que tienen deleción de ambos genes, tienen disfunción vestibular, sordera y poseen células ciliadas estructuralmente normales pero que carecen de sensibilidad a los estímulos mecánicos.1 La expresión exógena de TMC1 TMC2 rescata la mecanotransducción en células ciliadas mutantes de Tmc1 y Tmc2. Esos resultados indican que las proteínas TMC1 TMC2 son necesarias para la mecanotransducción y pueden ser componentes estructurales de dicho proceso.1
    La importancia de los modelos de deleción de genes Tmc1 y Tmc2 es que pueden aislarse células que constituyan un sistema para estudiar los canales de mecanotransducción sin modificar las funciones de otras proteínas accesorias necesarias en el complejo aparato molecular relacionado con la mecanotransducción en células ciliadas, y permite demostrar que las proteínas codificadas por esos genes son componentes integrales del complejo de mecanotransducción.2
    Además de su papel en la mecanotransducción, se ha encontrado que el Tmc1 participa en el tráfico de moléculas a la membrana plasmática o que sirve como una señal intracelular reguladora para la diferenciación de células ciliadas inmaduras en receptores auditivos completamente funcionales.3 Se llegó a esa conclusión pues las células ciliadas internas y externas de la cóclea expresan Tmc1 y Tmc2 desde estados tempranos del desarrollo y, en ratones mutantes (por mutaciones dominantes y recesivas de 
TMC1), las células tenían apariencia y propiedades biofísicas normales pero no había o eran menores las corrientes iónicas de potasio que contribuyen a la maduración celular, por lo que se piensa que TMC1 puede tener además una función importante en la modulación de los canales de potasio de las células ciliadas internas.4 Además, la maquinaria de exocitosis de neurotransmisor en las células ciliadas internas de la cóclea de mutantes no se desarrolló de manera normal a juzgar por la persistencia de características de inmadurez de la corriente de calcio.3

ESTRUCTURA

De manera general, las TMC1TMC2 son miembros de la familia de genes TMC que incluyen a otros siete miembros. Aunque no se conoce con precisión su función se considera que codifican para proteínas integrales de membrana que tienen al menos seis dominios que atraviesan la membrana celular. La topología de dichos segmentos se confirmó por la expresión de TMC1 de ratón en sistemas heterólogos y se sugiere que pudieran tener la función de receptor, bomba, transportador o canal. En la Figura 1 se muestra un modelo del TMC1 expresado en células COS-7 o hela que contiene seis segmentos que atraviesan la membrana con la porción amino y carboxilo terminal de la proteína orientadas hacia el citoplasma. Entre los dominios 4 y 5 hay un asa citoplásmica larga. Las dos partes grises del asa pueden estar asociadas a la membrana o porciones reentrantes, pues son regiones hidrofóbicas conservadas.5 

Figura 1. Modelo para la topología de las proteínas de membrana de TMC1 de ratón. RE: Retículo Endoplásmico (Modificado de Labay et al., 2010).


    Mediante estudios de inmunolocalización se ha encontrado que 
TMC1 se expresa en células ciliadas de la cóclea, en neuronas del ganglio espiral, células de soporte del órgano de Corti y en el ligamento espiral del oído interno. Con la finalidad de obtener modelos animales con pérdida de audición por mutación del gen Tmc1, se hicieron cambios en la secuencia de adn por mutagénesis dando lugar a tres modelos de ratón denominados baringo, nice y stitch, y se observó que el mutante stitch desarrolla una pérdida de la audición de un modo severo a las cuatro semanas, y a las ocho semanas era totalmente sordo. A su vez, los mutantes baringo y nice, a las cuatro semanas ya eran profundamente sordos. Ninguna de las tres cepas mostró daño vestibular, corroborando la idea de que TMC1 es fundamental para la mecanotransducción en la cóclea y que en el vestíbulo la ausencia de tmc1 puede ser compensada por TMC2.6

Referencias

1     Kawashima Y, Géléoc GS, Kurima K, Labay V, Lelli A, Asai Y, Makishima T, Wu DK, Della Santina CC, Holt JR, Griffith AJ. Mechanotransduction in mouse inner ear hair cells requires transmembrane channel-like genes. J Clin Invest 121 (2011) 4796-809.
2      Lin X. Perception of sound and gravity by TMC1 and TMC2. J Clin Invest 121 (2011) 4633-6.
3     Marcotti W, Erven A, Johnson SL, Steel KP, Kros CJ. Tmc1 is necessary for normal functional maturation and survival of inner and outer hair cells in the mouse cochlea. J Physiol 574 (2006) 677-98.
4     Santos RL, Wajid M, Khan MN, McArthur N, Pham TL, Bhatti A, Lee K, Irshad S, Mir A, Yan K, Chahrour MH, Ansar M, Ahmad W, Leal SM. Novel sequence variants in the TMC1 gene in Pakistani families with autosomal recessive hearingimpairment. Hum Mutat 26 (2005) 396.
5     Labay V, Weichert RM, Makishima T, Griffith AJ. Topology of transmembrane channel-like gene 1 protein. Biochemistry 49 (2010) 8592-8.
6     Manji SS, Miller KA, Williams LH, Dahl HH. Identification of three novel hearing loss mouse strains with mutations in the Tmc1 gene. Am J Pathol 180 (2012) 1560-9.

Catalina Valdés Baizabal
Instituto de Fisiología, BUAP
cvbaizabal@live.com.mx



Ir a inicio de Elementos
Ir al catálogo de portadas